ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: ЭФФЕКТИВНОСТЬ МАЛОИНВАЗИВНЫХ СПОСОБОВ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ
Введение. Болезнь Паркинсона (БП) - одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний в мире. Лечение БП с использованием аутологичных мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток (ММСК) рассматривается как перспективный метод патогенетической терапии данного заболевания, способный изменять течение тяжелой хронической патологии.
Цель исследования. Оценить эффективность малоинвазивных способов введения аутологичных ММСК в дозах, составляющих менее 0,5 млн\кг массы тела пациента.
Материалы и методы. В исследование включено 34 пациента с БП. В группу А вошли 9 пациентов, которым однократно внутривенно медленно вводили суспензию ММСК в дозе Ме=11,85 [10,00-19,20] ×106 клеток в 10,0 мл приготовленного раствора. Суммарная доза клеток составила 0,16 млн\кг массы тела. В группу В вошли 12 пациентов с однократным трансназальным введением аутологичных ММСК в дозе Ме=10,15 [10,00-13,02] ×106 клеток в объеме 5 мл приготовленного раствора. В группу сравнения вошли 13 пациентов с однократным введением 0,9% физиологического раствора в объеме 5 мл трансназально или в объеме 10 мл внутривенно медленно. Мониторинг клинико-неврологического статуса с оценкой моторных симптомов осуществляли до введения ММСК и через 7 дней после трансплантации.
Результаты. Внутривенное введение ММСК в малой дозе пациентам группы А привело к статистически значимому снижению двигательных расстройств по сравнению с исходными данными в День 0 (Рoff =0,020, Рon=0,012) и составило 4 балла (11%) в off-периоде и 7 баллов (29%) в on-периоде UPDRS. Трансназальное введение ММСК в аналогичной дозе пациентам группы В также способствовало статистически значимому улучшению двигательных расстройств (Рoff =0,003, Рon=0,024) и составило 5 баллов (14%) в off-периоде и 4,5 балла (16 %) в on-периоде UPDRS. В группе сравнения на 7 сутки после введения плацебо динамики моторных симптомов не наблюдали.
Заключение. Результаты нашего исследования позволяют рассматривать применение ММСК в качестве терапии, изменяющей течение болезни Паркинсона. Эффективность малоинвазивных способов введения в малых дозах ММСК может быть принята во внимание при разработке длительной поддерживающей терапии болезни Паркинсона.
Наталья Е. Алейникова1, Вероника А. Чижик1,
Александр В. Бойко1, Дарья Б. Нижегородова1,
Марина М. Зафранская1, Владимир В. Пономарев1
1 Белорусская медицинская академия последипломного образования,
г. Минск, Беларусь
1. Батукаева Л.А. Динамика двигательных и когнитивных расстройств при болезни Паркинсона: Автореф. дис. канд.мед.наук. Москва. 2011: 113.
2. Зафранская М.М., Нижегородова Д.Б., Алейникова Н.Е. и др. Миграция мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток при системном и местном введении на экспериментальной модели болезни Паркинсона // Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019;13(2): 32-40. DOI:http://dx.doi.org/10.25692/ACEN.2019.2.4
3. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. Москва: Янус-К, 2002.
4. Иллариошкин С.Н. Нейротрансплантация: настало ли время? // Анналы клин и эксперимент Неврологии.. 2018; Спецвыпуск: 16–24. DOI: 10.25692/ACEN.2018.5.2
5. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 2-е издание. Москва: Медпресс-информ, 2012: 351.
6. Пономарев В.В., Бойко А.В., Зафранская М.М. и др. Оценка эффективности проведения клеточной терапии пациентам с болезнью Паркинсона с использованием различных путей трансплантации клеток // В сб.: БГМУ в авангарде медицинской науки и практики. Минск 2019; 9: 132-136.
7. Пономарев В.В., Бойко А.В., Зафранская М.М. и др. Первые результаты применения клеточной терапии болезни Паркинсона в Республике Беларусь // Здравоохранение 2020;2 :64 - 70.
8. Стукач, Ю. П., Шанько Ю.Г., Пархач Л.П. и др. Технология доставки мезенхимальных стволовых клеток к различным отделам головного мозга в передней или задней черепных ямках // Из сб.: Медэлектроника – 2016. Средства медицинской электроники и новые медицинские технологии : сборник научных статей IX Международная научно-техническая конференция (Минск, 8–9 декабря 2016 г.). – Минск : БГУИР; 2016: 121 – 124
9. Шанько Ю.Г., Кульчицкий В.А., Новицкая В.В. и др. Стволовые клетки в лечении инфаркта головного мозга: аналитический обзор литературы // Медицинские новости 2019; 1: 3-11.
10. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Москва: Медпресс-информ, 2002г. 180с.
11. Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клин. фармакол. и тер. 1994; 3-4: 92-97.
12. Alves G., Wentzel-Larsen T., Aarsland D., Larsen J.P. Progression of motor impairment and disability in Parkinson‘s disease: a population-based study // Neurology 2005; 65:1436–1441. PMID: 16275832 DOI:10.1212/01.wnl.0000183359.50822.f2
13. Battistella V., de Freitas G.R., da Fonseca L.M., et al. Safety of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with nonacute ischemic stroke // Regen Med. 2011; 6(1):45–52. PMID: 21175286 DOI: 10.2217/rme.10.97
14. Blandini F., Cova L., Armentero M.T., et al. Transplantation of undifferentiated human mesenchymal stem cells protects against 6-hydroxydopamine neurotoxicity in the rat // Cell Transplant. 2010; 19: 203–217. PMID: 19906332 DOI: 10.3727 / 096368909X479839
15. Boika A., Aleinikava N., Chyzhyk V., et al. Mesenchymal stem cells in Parkinson's disease: Motor and non-motor symptoms in the early posttransplant period // Surg Neurol Int. 2020;11: 380. PMID: 33408914 DOI: 10.25259/SNI_233_2020
16. Fahn S. Parkinson‘s Disease: 10 Years of Progress, 1997–2007 // Mov Disord 2010; 25, Suppl. 1: S2–S14. PMID: 20187239 DOI: 10.1002/mds.22796
17. Fan X.L., Zeng Q.X., Li X. Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells activate quiescent T cells and elevate regulatory T cell response via NF-kappaB in allergic rhinitis patients // Stem Cell Res Ther 2018; 9(1):170. PMID: 29921316 DOI: 10.1186/s13287-018-0896-z
18. Friedrich M.A., Martins M.P., Araújo M.D., et al. Intra-arterial infusion of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with moderate to severe middle cerebral artery acute ischemic stroke // Cell Transplant. 2012;21(Suppl 1):S13–S21. PMID: 22507676 DOI: 10.3727/096368912x612512
19. Gao F., Chiu S.M., Motan D.A.L., et al. Mesenchymal stem cells and immunomodulation:current status and future prospects // Cell Death Dis. 2016; 21; 7(1):e2062. PMID: 26794657 DOI: 10.1038/cddis.2015.327
20. Halliday G., Hely M., Reid W., Morris J. The progression of pathology in longitudinally followed patients with Parkinson‘s disease // Acta Neuropathol 2008;115:409–415 PMID: 18231798 DOI: 10.1007/s00401-008-0344-8
21. Hoehn M.M., Yahr M.D. Parkinsonism: onset, progression and mortality // Neurology-Wolters Kluwer, 1967;17: 427-442.
22. Huang H., Young W., Chen L. et al. Clinical Cell Therapy Guidelines for Neurorestoration (IANR/CANR 2017) // Cell Transplant. 2018; 27(2): 310–324. PMID: 29637817 DOI: 10.1177/0963689717746999
23. Islam M.N., Das S.R., Emin M.T., et al. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury // J. Nat Med 2012; 18(5):759–765. PMID: 22504485 DOI: 10.1038/nm.2736
24. Karussis D., Karageorgiou C., Vaknin-Dembinsky A. et al. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis // Arch Neurol. 2010; 67(10):1187–1194. PMID: 20937945 DOI: 10.1001/archneurol.2010.248
25. Koniusz S., Andrzejewska A., Muraca M. et al. Extracellular Vesicles in Physiology, Pathology, and Therapy of the Immune and Central Nervous System, with Focus on Extracellular Vesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells as Therapeutic Tools // Front Cell Neurosci. 2016; 10: 109. PMID: 27199663 DOI: 10.3389/fncel.2016.00109
26. Lee J.S., Hong J.M., Moon G.J., et al. A long-term follow-up study of intravenous autologous mesenchymal stem cell transplantation in patients with ischemic stroke // Stem cells. 2010; 28(6):1099–1106. PMID: 20506226 DOI: 10.1002/stem.430
27. Liang X., Ding Y., Zhang Y. et al. Paracrine mechanisms of mesenchymal stem cell-based therapy: current status and perspectives // Cell Transplant 2014; 23(9):1045–1059. PMID: 23676629 DOI: 10.3727/096368913X667709
28. Liao G.P., Harting M.T., Hetz R.A. et al. Autologous bone marrow mononuclear cells reduce therapeutic intensity for severe traumatic brain injury in children // Pediatr Crit Care Med. 2015;16(3):245–255 PMID: 25581630 DOI:10.1097/PCC.0000000000000324
29. Nathan P., Jones D. T., Singer W. Mesenchymal Stromal Cell Therapies for Neurodegenerative Diseases // Mayo Clin Proc. 2019; 94(5): 892–905. PMID: 31054608 DOI:10.1016/j.mayocp.2019.01.001
30. Poewe W. Clinical Measures of Progression in Parkinson‘s Disease // Mov Disord 2009; 24, Suppl. 2: S671–S676. PMID: 19877235 DOI: 10.1002/mds.22600
31. Politis M., Wu K., Loane C. et al. Serotonergic neurons mediate dyskinesia side effects in Parkinson's patients with neural transplants // Sci Transl Med. 2010; 30;2(38):38ra46. PMID: 20592420 DOI:10.1126/scitranslmed.3000976
32. Ruiping Xia, Zhi-Hong Mao – USA. Progression of motor symptoms in Parkinson`s disease // Neurosci Bull. 2012; 28 (1):39 PMID: 22233888 DOI: 10.1007/s12264-012-1050-z
33. Schrag А., Dodel R., Spottke A. et al. Rate of Clinical Progression in Parkinson‘s Disease. A Prospective Study // Mov Disord. 2007; 22(7): 938–945. PMID: 17415791 DOI: 10.1002/mds.21429
34. Shanko Y., Navitskaya V., Zamaro A. et al. Somatotopic principle of perineural implantation of stem cells in patients with brain injuries // JNSK 2018; 8(5): 259–251. DOI: 10.15406/jnsk.2018.08.00321
35. Shen Y., Huang J., Liu L., et al. Compendium of Preparation and Application of Stem Cells in Parkinson's Disease: Current Status and Future Prospects // Front Aging Neurosci 2016; 8: 117. PMID: 27303288 DOI: 10.3389/fnagi.2016.00117
36. Thuy C.Vu., John G. Nutt. Progression of motor and nonmotor features of Parkinson's disease and their response to treatment // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (2):267–283 PMID: 22283961 DOI: 10.1111/j.1365-2125.2012.04192.x
37. Venkataramana N.K., Pal R., Rao S.A. et al. Bilateral transplantation of allogenic adult bone marrow-derived mesenchymal stem cells into the subventricular zone of Parkinson’s disease: a pilot clinical study // Stem Cells Int. 2012. PMID: 22550521 DOI: 10.1155/2012/931902
38. Venkeataramana N.K., Kumar S.K., Balaraju S. et al. Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson's disease // Transl Res. 2010; 155: 62–70. PMID: 20129486 DOI: 10.1016/j.trsl.2009.07.006
39. Zhao Y.J., Hwee Lin Wee, Yiong-Huak Chan et al. Progression of Parkinson‘s Disease as Evaluated by Hoehn and Yahr Stage Transition Times // Mov Disord. 2010;25(6):710-6. PMID: 20213822 DOI: 10.1002/mds.22875
References:
1. Batukaeva L.A. Dinamika dvigatel'nykh i kognitivnykh rasstroistv pri bolezni Parkinsona: Avtoref. dis. kand.med.nauk. [Dynamics of movement and cognitive disorders in Parkinson's disease: Abstract of thesis. dis. Candidate of Medical Sciences]. Moscow. 2011: 113. [in Russian]
2. Zafranskaya M M, Nizheharodava D B, Aleinikava N E, et al. Migratsiya mul'tipotentnykh mezenkhimal'nykh stromal'nykh kletok pri sistemnom i mestnom vvedenii na eksperimental'noi modeli bolezni Parkinsona [The migration of multipotent mesenchymal stromal cells after systemic and local administration in an experimental model of Parkinson’s disease]. Annaly klinicheskoy i eksperimental'noy nevrologii [Annals of Clinical and Experimental Neurology]. 2019;13(2): 32-40. DOI:http://dx.doi.org/10.25692/ACEN.2019.2.4 [in Russian]
3. Illarioshkin S.N. Konformatsionnye bolezni mozga [Conformational diseases of the brain]. Moscow: Yanus-K, 2002. [in Russian]
4. Illarioshkin S.N. Neirotransplantatsiya: nastalo li vremya? [Neuroplasticity: is it the time?] Annaly klin i eksperiment Nevrologii [Annals of clinical and experimental neurology] 2018; Spetsvypusk: 16–24. DOI: 10.25692/ACEN.2018.5.2[in Russian]
5. Levin O.S., Fedorova N.V. Bolezn' Parkinsona. 2-e izdanie [Parkinson's disease. 2nd edition]. Moscow: Medpress-inform, 2012: 351 [in Russian]
6. Ponomarev V.V., Boyko A.V., Zafranskaya M.M., et al. Otsenka effektivnosti provedeniya kletochnoi terapii patsientam s bolezn'yu Parkinsona s ispol'zovaniem razlichnykh putei transplantatsii kletok. BSMU at the forefront of medical science and practice [Assessment of cell therapy effectiveness in patients with Parkinson's disease using different cell transplantation routs. In.: BGMU v avangarde meditsinskoy nauki i praktiki. Minsk 2019; 9: 132-136. [in Russian]
7. Ponomarev V.V., Boyko A.V., Zafranskaya M.M., et al. Pervye rezul'taty primeneniya kletochnoi terapii bolezni Parkinsona v Respublike Belarus [The first results of cell therapy for Parkinson's disease in the Republic of Belarus]. Zdravookhranenie [Health care] 2020. 2. pp. 64 - 70. [in Russian]
8. Stukach YP, Shanko, YG, Parkhach, LP, et al. Tekhnologiya dostavki mezenkhimal'nykh stvolovykh kletok k razlichnym otdelam golovnogo mozga v perednei ili zadnei cherepnykh yamkakh [The technology of delivery mesenchymal stem cells to different parts of the brain in the anterior or posterior cranial fossa]. In: Medelektronika – 2016. Sredstva meditsinskoy elektroniki i novye meditsinskie tekhnologii: sbornik nauchnykh statey IX Mezhdunarodnaya nauchno-tekhnicheskaya konferentsiya [Medelectronics - 2016. Medical electronics and new medical technologies: a collection of scientific articles IX International Scientific and Technical Conference]. Minsk: BSUIR; 2016: 121 – 124[in Russian]
9. Shanko Y.G., Kulchitskiy V.A., Novitskaya V.V., et al. Stvolovye kletki v lechenii infarkta golovnogo mozga: analiticheskii obzor literatury [Stem cells in the treatment of cerebral infarction: an analytical review of the literature]. Meditsinskie novosti [Meditsinskie novosti]. 2019; 1: 3-11. [in Russian]
10. Shtok V.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Levin O.S. Ekstrapiramidnye rasstroistva. Rukovodstvo po diagnostike i lecheniyu [Extrapyramidal disorders. Diagnostic and Treatment]. Guidelines. Moscow: Medpress-inform, 2002г. [in Russian]
11. Yakhno N.N. Sovremennye podkhody k lekarstvennomu lecheniyu bolezni Parkinsona [Modern approaches to the drug treatment of Parkinson's disease]. [Klin. farmakol. i ter.] Klin. farmakol I terapiya [Clin pharmacol and ther] 1994; 3-4: 92-97. [in Russian]
12. Alves G, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, Larsen JP. Progression of motor impairment and disability in Parkinson‘s disease: a population-based study. Neurology 2005; 65:1436–1441. PMID: 16275832 DOI:10.1212/01.wnl.0000183359.50822.f2
13. Battistella V, de Freitas GR, da Fonseca LM, et al. Safety of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with nonacute ischemic stroke. Regen Med. 2011; 6(1):45–52. PMID: 21175286 DOI: 10.2217/rme.10.97
14. Blandini F., Cova L., Armentero M.T., et al. Transplantation of undifferentiated human mesenchymal stem cells protects against 6-hydroxydopamine neurotoxicity in the rat. Cell Transplant. 2010; 19: 203–217. PMID: 19906332 DOI: 10.3727 / 096368909X479839
15. Boika A, Aleinikava N, Chyzhyk V, et al. Mesenchymal stem cells in Parkinson's disease: Motor and non-motor symptoms in the early posttransplant period. Surg Neurol Int. 2020;11: 380. PMID: 33408914 DOI: 10.25259/SNI_233_2020
16. Fahn S. Parkinson‘s Disease: 10 Years of Progress, 1997–2007. Mov Disord 2010; 25, Suppl. 1: S2–S14. PMID: 20187239 DOI: 10.1002/mds.22796
17. Fan X.L., Zeng Q.X., Li X. Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells activate quiescent T cells and elevate regulatory T cell response via NF-kappaB in allergic rhinitis patients. Stem Cell Res Ther 2018; 9(1):170. PMID: 29921316 DOI: 10.1186/s13287-018-0896-z
18. Friedrich MA, Martins MP, Araújo MD, et al. Intra-arterial infusion of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with moderate to severe middle cerebral artery acute ischemic stroke. Cell Transplant. 2012;21(Suppl 1):S13–S21. PMID: 22507676 DOI: 10.3727/096368912x612512
19. Gao F., Chiu S.M., Motan D.A.L., et al. Mesenchymal stem cells and immunomodulation:current status and future prospects. Cell Death Dis. 2016; 21; 7(1):e2062. PMID: 26794657 DOI: 10.1038/cddis.2015.327
20. Halliday G, Hely M, Reid W, Morris J. The progression of pathology in longitudinally followed patients with Parkinson‘s disease. Acta Neuropathol 2008;115:409–415 PMID: 18231798 DOI: 10.1007/s00401-008-0344-8
21. Hoehn M. M., Yahr M. D. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology-Wolters Kluwer, 1967;17: 427-442.
22. Huang H, Young W,Chen L, et al. Clinical Cell Therapy Guidelines for Neurorestoration (IANR/CANR 2017) Cell Transplant. 2018; 27(2): 310–324. PMID: 29637817 DOI: 10.1177/0963689717746999
23. Islam M.N., Das S.R., Emin M.T., et al. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. J. Nat Med. 2012; 18(5):759–765. PMID: 22504485 DOI: 10.1038/nm.2736
24. Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, et al. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2010; 67(10):1187–1194. PMID: 20937945 DOI: 10.1001/archneurol.2010.248
25. Koniusz S., Andrzejewska A., Muraca M., et al. Extracellular Vesicles in Physiology, Pathology, and Therapy of the Immune and Central Nervous System, with Focus on Extracellular Vesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells as Therapeutic Tools. Front Cell Neurosci. 2016; 10: 109. PMID: 27199663 DOI: 10.3389/fncel.2016.00109
26. Lee JS, Hong JM, Moon GJ, et al. A long-term follow-up study of intravenous autologous mesenchymal stem cell transplantation in patients with ischemic stroke. Stem cells. 2010; 28(6):1099–1106. PMID: 20506226 DOI: 10.1002/stem.430
27. Liang X, Ding Y, Zhang Y, et al. Paracrine mechanisms of mesenchymal stem cell-based therapy: current status and perspectives. Cell Transplant 2014; 23(9):1045–1059. PMID: 23676629 DOI: 10.3727/096368913X667709
28. Liao GP, Harting MT, Hetz RA, et al. Autologous bone marrow mononuclear cells reduce therapeutic intensity for severe traumatic brain injury in children. Pediatr Crit Care Med. 2015;16(3):245–255 PMID: 25581630 DOI:10.1097/PCC.0000000000000324
29. Nathan P., Jones D. T., Singer W. Mesenchymal Stromal Cell Therapies for Neurodegenerative Diseases. Mayo Clin Proc. 2019; 94(5): 892–905. PMID: 31054608 DOI:10.1016/j.mayocp.2019.01.001
30. Poewe W. Clinical Measures of Progression in Parkinson‘s Disease. Mov Disord 2009; 24, Suppl. 2: S671–S676. PMID: 19877235 DOI: 10.1002/mds.22600
31. Politis M, Wu K, Loane C et al. Serotonergic neurons mediate dyskinesia side effects in Parkinson's patients with neural transplants. Sci Transl Med. 2010; 30;2(38):38ra46. PMID: 20592420 DOI:10.1126/scitranslmed.3000976
32. Ruiping Xia, Zhi-Hong Mao –USA. Progression of motor symptoms in Parkinson`s disease. Neurosci Bull. 2012; 28 (1):39 PMID: 22233888 DOI: 10.1007/s12264-012-1050-z
33. Schrag А., Dodel R., Spottke A., et al. Rate of Clinical Progression in Parkinson‘s Disease. A Prospective Study. Mov Disord. 2007; 22(7): 938–945. PMID: 17415791 DOI: 10.1002/mds.21429
34. Shanko Y, Navitskaya V, Zamaro A, et al. Somatotopic principle of perineural implantation of stem cells in patients with brain injuries. JNSK 2018; 8(5): 259–251. DOI: 10.15406/jnsk.2018.08.00321
35. Shen Y., Huang J., Liu L., et al. Compendium of Preparation and Application of Stem Cells in Parkinson's Disease: Current Status and Future Prospects. Front Aging Neurosci 2016; 8: 117. PMID: 27303288 DOI: 10.3389/fnagi.2016.00117
36. Thuy C. Vu1, John G. Nutt. Progression of motor and nonmotor features of Parkinson's disease and their response to treatment. Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (2):267–283 PMID: 22283961 DOI: 10.1111/j.1365-2125.2012.04192.x
37. Venkataramana N.K., Pal R., Rao S.A, et al. Bilateral transplantation of allogenic adult bone marrow-derived mesenchymal stem cells into the subventricular zone of Parkinson’s disease: a pilot clinical study. Stem Cells Int. 2012. PMID: 22550521 DOI: 10.1155/2012/931902
38. Venkeataramana N.K., Kumar S.K., Balaraju S., et al. Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson's disease. Transl Res. 2010; 155: 62–70. PMID: 20129486 DOI: 10.1016/j.trsl.2009.07.006
39. Zhao Y.J., Hwee Lin Wee, Yiong-Huak Chan, et al. Progression of Parkinson‘s Disease as Evaluated by Hoehn and Yahr Stage Transition Times. Mov Disord. 2010;25(6):710-6. PMID: 20213822 DOI: 10.1002/mds.22875
Количество просмотров: 501
Категория статей:
Оригинальные исследования
Библиографическая ссылка
Алейникова Н.Е., Чижик В.А., Бойко А.В., Нижегородова Д.Б., Зафранская М.М., Пономарев В.В. Опыт применения клеточной терапии болезни Паркинсона: эффективность малоинвазивных способов трансплантаций // Наука и Здравоохранение. 2021. 2(Т.23). С. 81-91. doi 10.34689/SH.2021.23.2.008Похожие публикации:
МЕХАНИКАЛЫҚ САРҒАЮ ОПЕРАЦИЯСЫ КЕЗІНДЕ КОАГУЛОПАТИЯЛЫҚ ҚАН КЕТУДІҢ АЛДЫН АЛУ ӘДІСІ
ОПТИМИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АУТОДЕРМОПЛАСТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГРАНУЛИРУЮЩИХ ГНОЙНЫХ РАН
BASICS OF REHABILITATION OF CHILDREN AFTER OPERATIONS ON THE COLON AND ANORECTAL AREA
HEALTH INDICATORS OF FIRST-YEAR-OF-LIFE CHILDREN IN THE REPUBLIC OF KAZAKHSTAN FOR 2013-2022
ОЦЕНКА УДОВЛЕТВОРЕННОСТИ ТРУДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬЮ ВРАЧЕЙ АНЕСТЕЗИОЛОГОВ-РЕАНИМАТОЛОГОВ ГОРОДА АСТАНА