INVESTIGATION OF MOLECULAR GENETIC CAUSES OF EPILEPTIC ENCEPHALOPATHIES, NEURODEGENERATIVE DISEASES AND COMPLEX NEUROLOGICAL PHENOTYPES IN CHILDREN IN THE TURKESTAN REGION
Introduction. Hard-to-diagnose neurological disorders in children, including epileptic encephalopathies (EE), neurodegenerative diseases (NDD), and complex neurological phenotypes (CNP), are characterized by high genetic heterogeneity and clinical polymorphism. Deep phenotyping combined with exome sequencing can improve diagnostic accuracy and the identification of the molecular-genetic causes of these pathologies.
This study aims to improve diagnostics by conducting deep phenotyping of patients with EE, NDD, and CNP and identifying their molecular-genetic causes through exome sequencing among children in the Turkestan region.
Materials and Methods. A multicenter cross-sectional study was conducted on 79 children with suspected hereditary pathology, selected from a cohort of 250 patients with hard-to-diagnose neurological disorders. The diagnostic approach included clinical-neurological examination, deep phenotyping (precise and comprehensive analysis of phenotypic abnormalities) using HPO and Phenomizer, and exome sequencing to identify single nucleotide variants (SNVs) and copy number variations (CNVs). A frequency analysis was performed, calculating descriptive statistics for discrete data (mean values – arithmetic mean, relative values – intensive indicator) using IBM SPSS Statistics 29.0.1.0 software.
Results. Exome sequencing revealed genetic variations in 51.9% of patients: 87.8% SNVs and 12.2% CNVs. Pathogenic and likely pathogenic SNVs accounted for 75%. Deep phenotyping enabled the classification of patients into groups: EE (15.2%), NDD (49.4%), and CNP (35.4%) and identified common clinical manifestations (seizure syndrome – 68.3%, minor developmental anomalies – 60.7%, severe motor impairments – 46.2%). Reverse phenotyping confirmed the clinical significance of the identified mutations.
Conclusions. The results highlight the importance of deep phenotyping and exome sequencing in diagnosing hard-to-diagnose neurological disorders. The integration of these methods into clinical practice enhances diagnostic accuracy. It contributes to identifying the molecular mechanisms underlying pathologies, particularly in regions with limited access to molecular-genetic studies. This study contributes to global genomics by expanding the understanding of the molecular basis of rare neurological disorders.
Жаркинбекова Назира Асановна - к.м.н., профессор, заведующая кафедрой неврологии, психиатрии, реабилитологии и нейрохирургии Южно-Казахстанской медицинской академии. Главный внештатный невролог УЗ Туркестанской области. Почтовый адрес: 160019 г. Шымкент, пл. Аль-Фараби, 1, E-mail: nazirazhar@mail.ru, Телефон: +7 (775) 213 5887.
Кайыржанов Рауан Багданович - MD, PhD, клинический научный сотрудник, Отделение нервно-мышечных заболеваний, Институт неврологии UCL. Почтовый адрес: Лондон WC1N 3BG, Великобритания, E-mail: r.kaiyrzhanov@gmail.com, Телефон: +7 (705) 755 1405.
Ажаев Совет Ажаевич - к.м.н., доцент, профессор Международного Казахско-Турецкого Университета им. Х.А. Ясави. Почтовый адрес: 161200, Туркестан, ул. Б. Саттарханова 29, E-mail: sovet.azhayev@ayu.edu.kz, Телефон: +7 707 122 3959.
Рустемова Сандугаш Абдуллавна - к.м.н., зам.гл.врача КДЦ МКТУ имени Х.А.Ясави. Почтовый адрес: 161200, Туркестан, ул. Б. Саттарханова 29, E-mail: sandugash.rustemova@ayu.edu.kz; Телефон: +7 701 734 7743
Сайфуллаева Лалахан Кудратуллақызы - врач невролог, Реабилитационный центр Камкорлык. Почтовый адрес: 161200, Туркестан, ул. 160-й квартал, 6, E-mail: аzari_91@mail.ru, Телефон: +7 705 849 8855.
Рашидов Эляр Бахтиярович – врач невролог, Учреждение «Больница Акмарал». Почтовый адрес: 161200, Туркестан, ул. Г. Муратбаева 24, E-mail: еlyar_1990@mail.ru, Телефон: +7 702 182 9084.
Сандыбаева Айгуль Галымжановна - врач невролог, Туркестанская городская поликлиника. Почтовый адрес: 161200, Туркестан, ул. 160-й квартал, 6, E-mail: аigulya_90_25@mail.ru, Телефон: +7 701 690 6890.
Автор корреспондент:
Ерходжаева Нигара Халмахамметовна – PhD докторант третьего года обучения по специальности «Медицина», Международный Казахско-Турецкий Университет им. Х.А. Ясави, детский невропатолог КДЦ МКТУ им.Х.А.Ясави.
Почтовый адрес: 161200, Туркестан, ул. Б. Саттарханова 29,
E-mail: nigara.erkhodzhaeva@ayu.edu.kz
Телефон: +7 (702) 882 04 00.
1. Бочков Н.П., Смирнихина С.А. Клиническая генетика, 4-е издание. — М.: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2020. 79–84 с.
2. Жигорева М.В., Левченко И.Ю. Дети с комплексными нарушениями развития: Диагностика и сопровождение. — М.: Изд-во Национальный книжный центр, 2016. - 208 с
3. Жукова А.А., Минец М.Л. Биометрия: пособие. В трех частях. Часть 3. Корреляция и регрессия. Минск: БГУ. 2021, 103 с.
4. Журавлева М.В., Лебедева А.Ю. Организация лекарственного обеспечения пациентов с редкими заболеваниями в г. Москве, на примере легочной артериальной гипертензии. Медицинский совет 2018. 16, С. 24–31.
5. Информационно-правовая система нормативных правовых актов Республики Казахстан «Әділет», https://adilet.zan.kz/rus/docs/V2000021479#z65, “Об утверждении перечня орфанных заболеваний и лекарственных средств для их лечения (орфанных) от 20 октября 2020 года”. Дата обращения на сайт 02.04.2024.
6. Информационная система РК “Электронный регистр диспансерных больных”, https://www.eisz.kz. Дата обращения на сайт 12.03.2024.
7. Казахстанский фармацевтический вестник, “Орфанные заболевания в Казахстане”. https://pharmnewskz.com/ru/article/orfannye-zabolevaniya-v-kazahstane_17938 Дата обращения на сайт 10.03.2024.
8. Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Осипова К.В., Айвазян С.О., Притыко А.Г. Эффективность экзомного секвенирования в диагностике эпилепсии у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019; 11 (4): 379-387. DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387
9. Куликова С.Л., Лихачев С.А., Зайцев И.И., Талабаев М.В., Козырева И.В. Эпилептические энцефалопатии при моногенных эпилепсиях у детей: современное состояние проблемы. Актуальные проблемы неврологии в Беларуси. 2018 № 1, С.37–41.
10. Министерство здравоохранения Российской Федерации, https://minzdrav.gov.ru/documents/9731-perechen-redkih-orfannyh-zabolevaniy. Дата обращения на сайт 20.02.2024.
11. Мишина И.А. Клинико-генетический анализ моногенных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий: дис. … канд. мед. наук. 2020
12. Пак Л.А., Кузенкова Л.М., Фисенко А.П., Найденко А.В. Генетически детерминированные болезни у детей в структуре детского церебрального паралича. Российский педиатрический журнал. 2018. № 21, С.324–330.
13. Суспицын Е.Н., Тюрин В.И., Имянитов Е.Н., Соколенко А.П. Полноэкзомное секвенирование: принципы и диагностические возможности. Педиатр. 2016. № 4. 142–146 с.
14. Capkova Z, Capkova P, Srovnal J, Adamova K, Prochazka M, Hajduch M. Duplication of 9p24.3 in three unrelated patients and their phenotypes, considering affected genes, and similar recurrent variants. Mol Genet Genomic Med. 2021 Mar. 9(3):e1592. doi: 10.1002/mgg3.1592. Epub 2021 Jan 17.
15. European Commission, https://health.ec.europa.eu/european-reference-networks/rare-diseases_en. Дата обращения на сайт 04.11.2023.
16. Gurgel-Giannetti J., Lynch D.S., Paiva A.R.B., Lucato L.T., Yamamoto G., Thomsen C., Basu S., Freua F., et al. novel complex neurological phenotype due to a homozygous mutation in FDX2. Brain. 2018 Aug 1.141(8):2289-2298. DOI: 10.1093/brain/awy172
17. Kaiyrzhanov R., Zharkinbekova N., Guliyeva U., Ganieva M., Tavadyan Z., Gachechiladze T., Salayev K., Guliyeva S., Isayan M., Kekenadze M., et al. Elucidating the genomic basis of rare pediatric neurological diseases in Central Asia and Transcaucasia. Nat Genet. 2024 Nov 22. doi: 10.1038/s41588-024-02016-x.
18. Lindy A.S., Stosser M.B., Butler E. et al. Diagnostic outcomes for genetic testing of 70 genes in 8565 patients with epilepsy and neurodevelopmental disorders. Epilepsia. 2018. 59:1062–1071. DOI: 10.1111/epi.14074
19. Makarova E.V., Krysanov I.S., Vasilyeva T.P., Vasiliev M.D., Zinchenko R.A. Evaluation of orphan diseases global burden. European Journal of Translational Myology. 2021 № 2, P. 1-8. DOI: 10.4081/ejtm.2021.9610.
20. Nisar H., Wajid B., Shahid S., Anwar F., Wajid I., Khatoon A., Sattar M.U., Sadaf S. Whole-genome sequencing as a first-tier diagnostic framework for rare genetic diseases. Experimental Biology and Medicine 2021 № 246. Р. 2610–2617. DOI: 10.1177/15353702211040046.
21. Nguengang Wakap S., Lambert D.M., Olry A., Rodwell C., Gueydan C., Lanneau V., Murphy D., Le Cam Y, Rath A. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. European Journal of Human Genetics. 2020. № 28. Р. 165–173. DOI: 10.1038/s41431-019-0508-0.
22. Palisano G.R., Rosenbaum P., Walter S., Russell D., Galuppi B. Development and reliability of a system, to classify gross motor function in children with cerebral palsy, Developmental Medicine & Child Neurology. 1997. № 39-4. P. 213-283
23. Robinson P.N. Deep phenotyping for precision medicine. Human Mutation. 2012 № 5, Р. 777–780. DOI: 10.1002/humu.22080.
24. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in medicine. 2015 № 17-5, Р. 405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.
25. Yang Y., Muzny D.M., Reid J.G., Bainbridge M.N., Willis A., Ward P.A. Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1502-1511. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1306555 .
References: [1-13]
1. Bochkov N.P., Smirnihina S.A. Klinicheskaya genetika, 4-e izdanie [textbook Clinical genetics, 4th edition] Moscow: GEOTAR-Media, 2023. pp. 79–84. [in Russian]
2. Zhigoreva M.V., Levchenko I.Ju. Deti s kompleksnymi narusheniyami razvitiya: Diagnostika i soprovozhdenie [Children with Complex Developmental Disabilities: Diagnosis and Support] — M.: Nacional'nyj knizhnyj centr, 2016. - P. 208. [in Russian]
3. Zhukova A.A., Minec M.L Biometry: Manual. In three parts. Part 3. Correlation and regression. Minsk: BGU. 2021, P. 103. [in Russian]
4. Zhuravleva MV, Lebedeva AY. Organizatsiya lekarstvennogo obespecheniya patsientov s redkimi zabolevaniyami v g. Moskve, na primere legochnoi arterial'noi gipertenzii. [Organization of pharmacological support of patients with rare diseases in Moscow as exemplified by pulmonary arterial hypertension]. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018. (16):24-31. [in Russian]
5. Informatsionno-pravovaya sistema normativnykh pravovykh aktov Respubliki Kazakhstan «Adіlet» [Legal information system of Regulatory Legal Acts of the Republic of Kazakhstan «Әділет»], https://adilet.zan.kz/rus/docs/V2000021479#z65, "On the approval of the list of orphan diseases and medicines for their treatment (orphan diseases) of 20 October 2020". (accessed 02.04.2024). [in Russian]
6. Informatsionnaya sistema RK “Elektronnyi registr dispansernykh bol'nykh”, https://www.eisz.kz [Information system of RK "Electronic register of dispensary patients"], https://www.eisz.kz. (Accessed 12.03.2024). [in Russian]
7. Kazakhstanskii farmatsevticheskii vestnik, “Orfannye zabolevaniya v Kazakhstane” [Kazakhstan Pharmaceutical Bulletin, "Orphan diseases in Kazakhstan"]. https://pharmnewskz.com/ru/article/orfannye-zabolevaniya-v-kazahstane_17938. (Accessed 10.03.2024). [in Russian]
8. Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Mescheryakova T.I., Osipova K.V., Ayvazyan S.O., Prityko A.G. Effektivnost' ekzomnogo sekvenirovaniya v diagnostike epilepsii u detei. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya. [Significance of exome sequencing for diagnosis of epilepsy in children]. Epilepsia i paroksizmalʹnye sostoania [Epilepsy and Paroxysmal Conditions]. 2019; 11 4): 379-387. DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387 [in Russian]
9. Kulikova S.L., Likhachev S.A., Zaitsev I.I., Talabayev M.V., Kozyreva I.V. Epilepticheskie entsefalopatii pri monogennykh epilepsiyakh u detei: sovremennoe sostoyanie problemy [Epileptic encephalopathy in monogenic epilepsies in children: the current state of the problem]. Aktual'nye problemy nevrologii v Belarusi [Current issues of neurology in Belarus] Meditsinskie novosti. 2018. N1. P. 36–40. [in Russian]
10. Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiiskoi Federatsii [Ministry of Health of the Russian Federation], https://minzdrav.gov.ru/documents/9731-perechen-redkih-orfannyh-zabolevaniy. (Accessed 20.02.2024).
11. Mishina I. A. Kliniko-geneticheskii analiz monogennykh variantov rannikh epilepticheskikh entsefalopatii: dis. … kand. med. nauk. [Clinical and genetic analysis of monogenic variants of developmental and epileptic encephalopathies: Dissertation of the candidate of medical sciences], 2020. [in Russian]
12. Pak L.A., Kuzenkova L.M., fisenko A.P., Naidenko A.V. Geneticheski determinirovannye bolezni u detei v strukture detskogo tserebral'nogo paralicha [Genetically determined diseases in the structure of cerebral palsy in children]. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal [Russian Pediatric Journal]. 2018; 21(6): 324-330. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-324-330. [in Russian]
13. Suspitsin E.N., Tyurin V.I., Imyanitov E.N., Sokolenko A.P. Polnoekzomnoe sekvenirovanie: printsipy i diagnosticheskie vozmozhnosti [Whole exome sequencing: principles and diagnostic capabilities]. Pediatr [Pediatrician] (St Petersburg), 2016;7(4):142-146 [in Russian].
Number of Views: 43
Category of articles:
Original article
Bibliography link
Yerkhojayeva N.H., Zharkinbekova N.A., Azhayev S.A., Rustemova S.A., Saifullaeva L.K., Rashidov E.B., Sandybayeva A.G., Kaiyrzhanov R.B. Investigation of molecular genetic causes of epileptic encephalopathies, neurodegenerative diseases and complex neurological phenotypes in children in the Turkestan region // Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2024. Vol.26 (6), pp. 94-105. doi 10.34689/SH.2024.26.6.012Related publications:
THE RELATIONSHIP BETWEEN BODY MASS INDEX AND BONE MINERAL DENSITY IN THE MIDDLE-AGED AND ELDERLY POPULATION
CLINICAL, MORPHOLOGICAL AND MORPHOMETRIC ASSESSMENT OF GRANULOMATOUS INFLAMMATION IN SARCOIDOSIS AND PULMONARY TUBERCULOSIS
DRUG-INDUCED LIVER INJURY IN HIV-INFECTED PATIENTS WITH ACTIVE TUBERCULOSIS: COMPARATIVE LABORATORY CHARACTERIZATION
RESULTS OF THE IMPLEMENTATION OF THE DISEASE MANAGEMENT PROGRAM ON CHRONIC HEART FAILURE IN THE REPUBLIC OF KAZAKHSTAN
COMORBIDITY IN OSTEOARTHRITIS