ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Ki-67, P53 У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ КОРРЕЛЯЦИЯ СО СТАНДАРТНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ

Введение: Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее социально значимых онкологических заболеваний в мире. В США и некоторых странах Европы по показателям заболеваемости РПЖ вышел на первое место в структуре онкологической патологии у мужчин [2]. До 40% мужчин в возрасте от 60 до 70 лет и 70% мужчин старше 80 лет имеют различные стадии рака простаты. Более 50% заболевших обращаются к врачу с уже запущенным заболеванием в Т3-Т4 стадии и метастазами [3].

Последнее десятилетие знаменовалось поиском новых методов диагностики рака предстательной железы. Наиболее активным направлением научного поиска стало исследование ассоциированных молекулярно-биологических маркеров, характеризующих процессы пролиферации, апоптоза и неоангиогенеза опухолевой ткани.

Однако молекулярно-биологические маркеры еще не нашли своего места в повседневной практике врача-онкоуролога по причине недостаточности данных об их влиянии на исходы лечения.

Цель исследования: изучение клинического значения экспрессии иммуногистохимических маркеров (Кi 67, Р53) у пациентов с раком предстательной железы в сочетании с экспрессий ПСА, щелочной фосфатазой и дифференцировкой опухоли по шкале Глисон как прогностических факторов.

Материалы и методы. Поперечное ретроспективное исследование проводилось на базе поликлиники Регионального онкологического диспансера г. Семей (ныне Центр ядерной медицины и онкологии г. Семей) с 1 января 2017 по 31 декабря 2017 года. Было обследовано 142 пациента с верифицированным диагнозом «рак предстательной железы», которые были разбиты на 2 подгруппы по 71 больному.

Критерием включения пациентов в исследование стало наличие уровня ПСА в сыворотке крови выше 10 нг/мл. Статистическая обработка результатов исследования была проведена при помощи пакета программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), версия 20.0 для Windows (лицензия ГМУ г. Семей).

Коэффициент корреляции Пирсона (r) лег в основу корреляционного анализа, в качестве эквивалента выражения количественной меры силы и направления связи между двумя изучаемыми признаками. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался равным или меньше 0,05 (р).

Результаты. Установлена статистически значимая положительная корреляция между стадией рака предстательной железы и уровнем экспрессии Ki67, между степенью дифференцировки опухоли и уровнем Ki-67. Отмечалась положительная статистически значимая сильная связь между уровнем экспрессии Ki-67 и присутствием метастазов в регионарных лимфоузлах, а также отдаленных метастазов, положительная корреляционная связь средней силы между уровнем экспрессии Ki-67 и уровнем щелочной фосфатазы, а также сильной положительной корреляционной связи между уровнем экспрессии Ki-67 и концентрацией ПСА.

Доказана статистически значимая сильная положительная связь между уровнем экспрессии р53 и присутствием отдаленных метастазов (r=0,769; р=0,001), между уровнем экспрессии р53 и размером первичной опухоли (r=0,844; р=0,03) и между уровнем экспрессии р53 и наличием метастазов в регионарных лимфоузлах (r=0,871; р=0,01).

Выводы: В рамках проведенного исследования доказана диагностическая и прогностическая ценность изучения клинического значения экспрессии иммуногистохимических маркеров (Кi67, Р53) у пациентов с раком предстательной железы в сочетании с экспрессий ПСА, щелочной фосфатазой и дифференцировкой опухоли по шкале Глисон как прогностических факторов.

Ерлан А. Оспанов 1, http://orcid.org/0000-0002-1344-5477

Тасболат А. Адылханов 1, http://orcid.org/0000-0002-9092-5060

 

1 НАО «Медицинский университет Семей»,

г. Семей, Республика Казахстан

1. Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Котельникова Е.В. Прогностическое значениеэкспрессии иммуногисто-химических маркеров Ki 67, MMP 9 и коллагена IV у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря // Онкоурология. 2011, №3. P. 66–70. 2. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Роль ПСА в диагностике рака предстательной железы в условиях урологической клиники. Анализ 10-летнего опыта применения маркера // Медицинский вестник Башкортостана. 2009. Т.4, №2. P. 107-111. 3. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Амосов А.В. и др. Гистосканнинг в ранней диагностике рака предстательной железы // Медицинский вестник Башкорстана. 2013. №2. P.2612-268. 4. Зезеров Е.Г. Гормональные и молекулярно-биологические факторы патогенеза рака предстатель-ной железы // Вопр. онкол. 2001. Т.47, №2. С. 174-181. 5. Оспанов Е.А., Адылханов Т.А., Токанова Ш.Е., Семенова Ю.М, Кулабухова Н.С., Даулетьярова М.А., Мур М.А. Иммуногистохимические исследования в диагностике рака предстательной железы // Наука и здравоохранение. 2017. №6. С.131-146. 6. Пульбере С.А., Бабиченко И.И., С.В. Котов С.В., Р.И. Гуспанов Р.И. Применение иммуногистохимических методов исследования в диагностике рака предстательной железы // Вестник урологии. 2017, №3. Р.30-38 7. Bantis A., Giannopoulos A., Gonidi M. et al. Expression of p120, Ki-67 and PCNA as proliferation biomarkers in imprint smears of prostate carcinoma and their prognostic value // Cytopathology. 2004. Vol.15, №1. P. 25-31. 8. Bauer J.J., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K. et al. Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer // J Urol. 1996. Vol.156, № 4. P.1511-1516. 9. Berney D.M., Gopalan A., Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C.S., Reuter V., Eastham J. et al. Ki-67 and outcome in clinically localised prostate cancer: analysis of conservatively treated prostate cancer patients from the Trans-Atlantic Prostate Group study // Br J Cancer. 2009.Vol.100, №6. P.888-893. 10. Borre M., Stausbol-Gron B., Nerstrom B., Overgaard J. Immunohistochemical BCL-2 and Ki-67 expression predict survival in prostate cancer patients followed expectantly // Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998. Vol.1. P.268–275. 11. Bullwinkel J., Baron-Lühr B., Lüdemann A., Wohlenberg C., Gerdes J., Scholzen T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells // J. Cell. Physiol. 2006. Vol. 206, №3. P. 624–635. 12. Concato J., Jain D., Uchio E. et al. Molecular markers and death from prostate cancer // Ann Intern Med.-2009. Vol.150, №9. P.595-603. 13. Fonseca G.N., Srougi M., Leite K.R. et al. The role of HER2/ neu, BCL2, p53 genes and proliferating cell nuclear protein as molecular prognostic parameters in localized prostate carcinoma // Sao Paulo Med J. 2004. Vol. 122, №3. P.124-127. 14. Inoue T., Segawa T., Shiraishi T. et al. Androgen receptor, Ki67, and p53 expression in radical prostatectomy specimens predict treatment failure in Japanese population // Urol. 2005. Vol.66, № 32. P.2-7. 15. Khor L.Y., Bae K., Paulus R., Al-Saleem T., Elizabeth H.M., Grignon D.J., Che M., Venkatesan V. et al. MDM2 and Ki-67 predict for distant metastasis and mortality in men treated with radiotherapy and androgen deprivation for prostate cancer: RTOG 92-02 // Am J Clin Oncol. 2009. Vol.27. P. 3177–3184. 16. Kluth M., Harasimowicz S, Burkhardt L, et al. Clinical significance of different types of p53 gene alteration in surgically treated prostate cancer // Int J Cancer. 2014. Vol.135, №13. P.1369-13805 17. Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C., Reuter V., Eastham J., Møller H., Kattan M.W. et al. p53 immunochemistry is an independent prognostic marker for outcome in conservatively treated prostate cancer // BJU Int. 2009. Vol.104. P.20–24. 18. Missaoui N., Abdelkarim S.B., Mokni M., Hmissa S. Prognostic Factors of Prostate Cancer in Tunisian Men: Immunohistochemical Study // Asian Pac J Cancer Prev. 2016. Vol.17, №5. P. 26-55. 19. Quinn D.I., Henshall S.M., Sutherland R.L. Molecular markers of prostate cancer outcome // Eur J Cancer. 2005. Vol. 41, №8. P. 58-87. 20. Ritter M.A., Gilchrist K.W., Voytovich M., Chappell R.J., Verhoven B.M. The role of p53 in radiation therapy outcomes for favorable-to-intermediate-risk prostate cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. Vol.53. P.574–580. 21. Rubio J., Ramos D., Lopez-Guerrero J.A., Iborra I., Collado A., et al. Immunohistochemical expression of ki-67 antigen, cox-2 and bax/bcl-2 in prostate cancer; prognostic value in biopsies and radical prostatectomy specimens // Eur. Urol. 2005. Vol. 48, №5. P. 745-751. 22. Sonnenblick A., Francis P.A., Azim H.A., de Azambuja E., Nordenskjöld B., Gutiérez J., Quinaux E., Mastropasqua M.G. et al. Final 10-year results of the Breast International Group 2-98 phase III trial and the role of Ki67 in predicting benefit of adjuvant docetaxel in patients with oestrogen receptor positive breast cancer // European Journal of Cancer. 2015. Vol. 51, №12. P. 1481–1489. 23. Verhoven B., Yan Y., Ritter M. et al. Ki-67 is an independent predictor of metastasis and cause-specific mortality for prostate cancer patients treated on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. Vol.86, №3. P.17-23 24. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M., Hayes M.M., Gelmon K.A. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential // The Lancet. Oncology. 2010. Vol. 11, №2. P. 174–183. References: 1. Avdoshin V.P., Babichenko I.I., Kotelnikova E.V. Prognosticheskoe znachenie ekspressii immunogisto-khimicheskikh markerov Ki 67, MMP 9 i kollagena IV u bol'nykh papillyarnym urotelial'nym rakom mochevogo puzyrya [Prognostic value of expression of the immunohistochemical markers Ki 67, MMP 9 and collagen IV in patients with papillary urothelial bladder cancer]. Onkourologiya [Oncourology]. 2011, №3. P. 66-70. [in Russian] 2. Alyaev Yu.G., Bezrukov E.A., Shestiperov P.A. Rol' PSA v diagnostike raka predstatel'noi zhelezy v usloviyakh urologicheskoi kliniki. Analiz 10-letnego opyta primeneniya markera [Role of PSA in the diagnosis of prostate cancer in the urological clinic. Analysis of 10 years of experience in the application of the marker]. Meditsinskii vestnik Bashkortostana [Medical journal of Bashkortostan[. 2009. Vol. 4, №2. P. 107-111. [in Russian] 3. Glybochko P.V., Alyaev Yu.G., Amosov A.V. et al. Gistoskanning v rannei diagnostike raka predstatel'noi zhelezy [Histoscanning in the early diagnosis of prostate cancer]. Meditsinskii vestnik Bashkortostana [Medical Bulletin of Bashkortostan]. 2013. №2. P.2612-268. [in Russian] 4. Zezerov E.G. Gormonal'nye i molekulyarno-biologicheskie faktory patogeneza raka predstatel'noi zhelezy [Hormonal and molecular biological factors of the pathogenesis of prostate cancer]. Voprosy onkologii [Questions of Oncology]. 2001. Vol. 47, №2. P. 174-181. [in Russian] 5. Ospanov E.A., Adylhanov T.A., Tokanova Sh.E., Semenova Yu.M., Kulabukhova N.S., Dauletyarova M.A., Moore M.A. Immunogistokhimicheskie issledovaniya v diagnostike raka predstatel'noi zhelezy [Immunohistochemical studies in the diagnosis of prostate cancer]. Nauka i zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2017. No. 6. P. 131-146. [in Russian] 6. Pulbere S.A., Babichenko I.I., Kotov S.V., Guspanov R.I. Primenenie immunogistokhimicheskikh metodov issledovaniya v diagnostike raka predstatel'noi zhelezy [Application of immunohistochemical research methods in the diagnosis of prostate cancer]. Vestnik urologii [The journal of urology]. 2017. №3. P. 30-38 [in Russian] 7. Bantis A., Giannopoulos A., Gonidi M. et al. Expression of p120, Ki-67 and PCNA as proliferation biomarkers in imprint smears of prostate carcinoma and their prognostic value. Cytopathology. 2004. Vol.15, №1. P. 25-31. 8. Bauer J.J., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K. et al. Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer. J Urol. 1996. Vol.156, № 4. P.1511-1516. 9. Berney D.M., Gopalan A., Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C.S., Reuter V., Eastham J. et al. Ki-67 and outcome in clinically localised prostate cancer: analysis of conservatively treated prostate cancer patients from the Trans-Atlantic Prostate Group study // Br J Cancer. 2009.Vol.100, №6. P.888-893. 10. Borre M., Stausbol-Gron B., Nerstrom B., Overgaard J. Immunohistochemical BCL-2 and Ki-67 expression predict survival in prostate cancer patients followed expectantly. Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998. Vol.1. P.268–275. 11. Bullwinkel J., Baron-Lühr B., Lüdemann A., Wohlenberg C., Gerdes J., Scholzen T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells. J. Cell. Physiol. 2006. Vol. 206, №3. P. 624–635. 12. Concato J., Jain D., Uchio E. et al. Molecular markers and death from prostate cancer. Ann Intern Med. 2009. Vol.150, №9. P.595-603. 13. Fonseca G.N., Srougi M., Leite K.R. et al. The role of HER2 / neu, BCL2, p53 genes and proliferating cell nuclear protein as molecular prognostic parameters in localized prostate carcinoma. Sao Paulo Med J. 2004. Vol. 122, №3. P.124-127. 14. Inoue T., Segawa T., Shiraishi T. et al. Androgen receptor, Ki67, and p53 expression in radical prostatectomy specimens predict treatment failure in Japanese population. Urol. 2005. Vol.66, № 32. P.2-7. 15. Khor L.Y., Bae K., Paulus R., Al-Saleem T., Elizabeth H. M., Grignon D.J., Che M., Venkatesan V. et al. MDM2 and Ki-67 predict for distant metastasis and mortality in men treated with radiotherapy and androgen deprivation for prostate cancer: RTOG 92-02. Am J Clin Oncol. 2009. Vol.27. P. 3177–3184. 16. Kluth M., Harasimowicz S, Burkhardt L, et al. Clinical significance of different types of p53 gene alteration in surgically treated prostate cancer. Int J Cancer. 2014. Vol.135, №13. P.1369-13805 17. Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C., Reuter V., Eastham J., Møller H., Kattan M.W. et al. p53 immunochemistry is an independent prognostic marker for outcome in conservatively treated prostate cancer. BJU Int. 2009. Vol.104. P.20–24. 18. Missaoui N., Abdelkarim S.B., Mokni M., Hmissa S. Prognostic Factors of Prostate Cancer in Tunisian Men: Immunohistochemical Study. Asian Pac J Cancer Prev. 2016. Vol.17, №5. P. 26-55. 19. Quinn D.I., Henshall S.M., Sutherland R.L. Molecular markers of prostate cancer outcome. Eur J Cancer. 2005. Vol. 41, №8. P. 58-87. 20. Ritter M.A., Gilchrist K.W., Voytovich M., Chappell R.J., Verhoven B.M. The role of p53 in radiation therapy outcomes for favorable-to-intermediate-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. Vol.53. P.574–580. 21. Rubio J., Ramos D., Lopez-Guerrero J.A., Iborra I., Collado A., et al. Immunohistochemical expression of ki-67 antigen, cox-2 and bax/bcl-2 in prostate cancer; prognostic value in biopsies and radical prostatectomy specimens. Eur. Urol. 2005. Vol. 48, №5. P. 745-751. 22. Sonnenblick A., Francis P.A., Azim H.A., de Azambuja E., Nordenskjöld B., Gutiérez J., Quinaux E., Mastropasqua M.G., et al. Final 10-year results of the Breast International Group 2-98 phase III trial and the role of Ki67 in predicting benefit of adjuvant docetaxel in patients with oestrogen receptor positive breast cancer. European Journal of Cancer. 2015. Vol. 51, №12. P. 1481–1489. 23. Verhoven B., Yan Y., Ritter M. et al. Ki-67 is an independent predictor of metastasis and cause-specific mortality for prostate cancer patients treated on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. Vol.86, №3. P.17-23 24. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M., Hayes M.M., Gelmon K.A. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. The Lancet. Oncology. 2010. Vol. 11, №2. P. 174–183.
: 23

:

Оспанов Е.А., Адылханов Т.А. Прогностическая значимость Ki-67, P53 у больных раком предстательной железы и их корреляция со стандартными показателями // Наука и Здравоохранение. 2019. 4 (Т.21). С. 80-89.