ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ ЛЕЧЕНИЯ НИЗКОЭНЕРГИЧЕСКИХ ТРАВМАТИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ КОСТНОЙ ТКАНИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ БИОИНЖЕНЕРИИ И КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ
Введение: В последнее время применение аутологичных мезенхимальных стволовых клеток (МСК), являющихся прогениторными клетками остеогенеза, в качестве активаторов репаративного остеогенеза в зоне замедленного сращения переломов при остеопорозе и схожих патологиях костной ткани, является одним из перспективных направлений научных исследований. В этой связи, в сотрудничестве с Carnegie Mellon University (USA), в качестве таргетной транспортной платформы, был разработан способный стабильно связываться с МСК остеофильный бисфосфонатный полимер PBP-f-NHS. Ранее было показано, что in vitro полимер способен ингибировать остеокластную активность, и в то же время не является цитотоксичным и не оказывает влияния на процессы остеогенной дифференцировки МСК.
Цель исследования: провести доклинические исследования острой и хронической токсичности полимера, оценить регенеративный потенциал локальной трансплантации мезенхимальных стволовых клеток, функционализированных остеофильным полимером, при переломах локтевой кости мелких лабораторных животных на фоне экспериментально индуцированного остеопороза.
Методы: Для подтверждения клинической эффективности применения МСК, модифицированных остеофильным полимером, были проведены исследования in vivo с созданием модели индуцированного перелома локтевой кости у крыс на фоне экспериментального эстроген-зависимого остеопороза. Исследования острой и хронической токсичности остеофильного бисфосфонатного полимера проводились на базе РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники», Министерства Здравоохранения Республики Казахстан.
Результаты: Прижизненный анализ динамики изменения костной плотности в зоне перелома локтевой кости на фоне экспериментально индуцированного эстроген-зависимого остеопороза показал статистически значимое 27%-ное увеличение плотности костной ткани через 4 недели после остеотомии локтевой кости в группе животных, получавших 4-х кратную трансплантацию модифицированных полимером МСК. Результаты прижизненных наблюдений были подтверждены post-mortem анализом гистологических препаратов зоны перелома трубчатой кости. Изучение динамики внутритканевого распределения МСК показали наличие трансплантированных клеток в зоне костного дефекта на протяжении как минимум одной недели после локальной инъекции клеточного препарата. Результаты доклинических исследований биобезопасности показали отсутствие острой и хронической токсичности полимера.
Выводы: Полученные данные позволили сделать заключение о том, что предложенный мультипликативный подход, основанный на применении клеточной терапии МСК, модифицированных остеофильным полимером, имеющим в своем составе две функциональные группы – бисфосфонатную и гидроксисукцимидную, является безопасным и эффективным способом стимуляции репаративного остеогенеза при остеопороз-ассоциированных травматических повреждениях костной ткани.
Юлия И. Сафарова (Янцен)1, https://orcid.org/0000-0003-0695-0413
Фархад С. Олжаев1, https://orcid.org/0000-0002-1906-6654
Бауржан А. Умбаев1, https://orcid.org/0000-0002-0286-7252
Акмарал С. Еркебаева2, https://orcid.org/0000-0002-0395-282X
Айсулу С. Каренкина3, https://orcid.org/0000-0002-0782-3099
Иван В. Котов3, https://orcid.org/0000-0003-0074-4520
Alan J. Russell4, https://orcid.org/0000-0001-5101-4371
Шолпан Н. Аскарова1*, https://orcid.org/0000-0001-6161-1671
1 National Laboratory Astana, Назарбаев Университет, г. Нур-Султан, Республика Казахстан;
2 Школа естественных, социальных и гуманитарных наук, Назарбаев Университет,
г. Нур-Султан, Республика Казахстан;
3 ГКП на ПХВ "Патологоанатомическое бюро" акимата города Нур-Султан,
г. Нур-Султан, Республика Казахстан;
4 Institute for Complex Engineering Systems, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, USA
1. An S.H., Matsumoto T., Miyajima H., Nakahira A., Kim K.H., Imazato S. Porous zirconia/hydroxyapatite scaffolds for bone reconstruction // Dent Mater. 2012,28: 1221-1231
2. Bone H.G., Hosking D., Devogelaer J.P., Tucci J.R., Emkey R.D., Tonino R.P., et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women // N Engl J Med. 2004,350:1189-1199.
3. Cho S.W., Sun H.J., Yang J.Y., Jung J.Y., An J.H., Cho H.Y., et al. Transplantation of mesenchymal stem cells overexpressing RANK-Fc or CXCR4 prevents bone loss in ovariectomized mice // Mol Ther. 2009,17:1979-1987.
4. Cranney A., Wells G., Willan A., Griffith L., Zytaruk N., Robinson V., et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. II. Meta-analysis of alendronate for the treatment of postmenopausal women // Endocr Rev. 2002,23:508-516.
5. De Becker A., Riet I.V. Homing and migration of mesenchymal stromal cells: How to improve the efficacy of cell therapy? // World journal of stem cells 2016, 8:73-87.
6. D'Souza S., Murata H., Jose M.V., Askarova S., Yantsen Y., Andersen J.D., et al. Engineering of cell membranes with a bisphosphonate-containing polymer using ATRP synthesis for bone targeting // Biomaterials. 2014,35:9447-9458.
7. Eggenhofer E., Benseler V., Kroemer A., Popp F.C., Geissler E.K., Schlitt H.J., et al. Mesenchymal stem cells are short-lived and do not migrate beyond the lungs after intravenous infusion // Frontiers in immunology 2012,3:297.
8. Egusa H., Sonoyama W., Nishimura M., Atsuta I., Akiyama K. Stem cells in dentistry - Part II: Clinical applications // Journal of prosthodontic research 2012, 56:229-248.
9. Fischer U.M., Harting M.T., Jimenez F., Monzon-Posadas W.O., Xue H., Savitz S.I., et al. Pulmonary passage is a major obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect // Stem cells and development. 2009,18:683-692.
10. Gholamrezanezhad A., Mirpour S., Bagheri M., Mohamadnejad M., Alimoghaddam K., Abdolahzadeh L., et al. In vivo tracking of 111In-oxine labeled mesenchymal stem cells following infusion in patients with advanced cirrhosis // Nuclear medicine and biology 2011,38:961-967.
11. Giannoudis P., Tzioupis C., Almalki T., Buckley R. Fracture healing in osteoporotic fractures: is it really different? A basic science perspective // Injury. 2007,38 Suppl 1:S90-99.
12. Guan M., Yao W., Liu R., Lam K.S., Nolta J., Jia J., et al. Directing mesenchymal stem cells to bone to augment bone formation and increase bone mass // Nature medicine. 2012,18:456-462.
13. Hernlund E., Svedbom A., Ivergård M., Compston J., Cooper C., Stenmark J., et al. Osteoporosis in the European Union: medical management, epidemiology and economic burden: A report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA) // Archives of Osteoporosis. 2013,8:136.
14. Huang S., Xu L., Zhang Y., Sun Y., Li G. Systemic and Local Administration of Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Promotes Fracture Healing in Rats // Cell Transplant. 2015,24:2643-2655
15. Ja K. WHO Technical Report. In. University of Sheffield, UK; 2007. pp. 66.
16. James R., Deng M., Laurencin C.T., Kumbar. S.G. Nanocomposites and bone regeneration // Frontiers of Materials Science. 2011,5:342-357.
17. Jeon O.H., Elisseeff J. Orthopedic tissue regeneration: cells, scaffolds, and small molecules // Drug Deliv Transl Res. 2015: 105-20
18. Johnell O., Kanis J.A. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures // Osteoporos Int 2006,17:1726-1733.
19. Kamrani R.S., Mehrpour S.R., Sorbi R., Aghamirsalim M., Farhadi L. Treatment of nonunion of the forearm bones with posterior interosseous bone flap // J Orthop Sci. 2013,18:563-568.
20. Kidd S., Spaeth E., Dembinski J.L., Dietrich M., Watson K., Klopp A., et al. Direct evidence of mesenchymal stem cell tropism for tumor and wounding microenvironments using in vivo bioluminescent imaging // Stem cells. 2009,27:2614-2623.
21. Ma S., Xie N., Li W., Yuan B., Shi Y., Wang Y. Immunobiology of mesenchymal stem cells // Cell death and differentiation. 2014,21:216-225.
22. Nakase T., Fujii M., Myoui A., Tamai N., Hayaishi Y., Ueda T., et al. Use of hydroxyapatite ceramics for treatment of nonunited osseous defect after open fracture of lower limbs // Arch Orthop Trauma Surg. 2009,129:1539-1547.
23. Nystedt J., Anderson H., Tikkanen J., Pietila M., Hirvonen T., Takalo R., et al. Cell surface structures influence lung clearance rate of systemically infused mesenchymal stromal cells // Stem cells 2013,31:317-326.
24. Olzhayev F., Tsoy A., Umbayev B., Askarova S. Cell therapy approach for correction of osteoporosis-associated fractures using adipose-derived mesenchymal stem cells functionalized with osteophilic polymer // Experimental biology and medicine. 2018,77:58-72.
25. Schrepfer S., Deuse T., Reichenspurner H., Fischbein M.P., Robbins R.C., Pelletier M.P. Stem cell transplantation: the lung barrier // Transplantation proceedings. 2007, 39:573-576.
26. Sarkar D., Spencer J.A., Phillips J.A., Zhao W., Schafer S., Spelke D.P., et al. Engineered cell homing // Blood. 2011,118:e184-191.
27. Sasaki M., Abe R., Fujita Y., Ando S., Inokuma D., Shimizu H. Mesenchymal stem cells are recruited into wounded skin and contribute to wound repair by transdifferentiation into multiple skin cell type // Journal of immunology. 2008,180:2581-2587.
28. Singh J., Onimowo J.O., Khan W.S. Bone marrow derived stem cells in trauma and orthopaedics: a review of the current trend // Curr Stem Cell Res Ther. 2014,10: 37-42
29. Tasso R., Ulivi V., Reverberi D., Lo S.C., Descalzi F., Cancedda R. In vivo implanted bone marrow-derived mesenchymal stem cells trigger a cascade of cellular events leading to the formation of an ectopic bone regenerative niche // Stem Cells Dev. 2013,22: 3178-91
30. Teitelbaum S.L. Stem cells and osteoporosis therapy // Cell Stem Cell. 2010,7:553-554.
31. Wells G., Cranney A., Peterson J., Boucher M., Shea B., Robinson V., et al. Risedronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women // Cochrane Database Syst Rev. 2008:Cd004523.
32. Yamada Y., Boo J.S., Ozawa R., Nagasaka T., Okazaki Y., Hata K., et al. Bone regeneration following injection of mesenchymal stem cells and fibrin glue with a biodegradable scaffold // J Craniomaxillofac Surg. 2003,31:27-33.
33. Yao W., Lane N.E. Targeted delivery of mesenchymal stem cells to the bone // Bone. 2015,70:62-65.
34. Zhang L., Chan C. Isolation and enrichment of rat mesenchymal stem cells (MSCs) and separation of single-colony derived MSCs. J Vis Exp 2010, 37:1852
Количество просмотров: 595
Категория статей:
Оригинальные исследования
Библиографическая ссылка
Сафарова (Янцен) Ю.И., Олжаев Ф.С., Умбаев Б.А., Еркебаева А.С., Каренкина А.С., Котов И.В., Russell A.J., Аскарова Ш.Н. Перспективные подходы лечения низкоэнергических травматических повреждений костной ткани с использованием методов биоинженерии и клеточной терапии // Наука и Здравоохранение. 2019. 5 (Т.21). С. 68-80.Похожие публикации:
МЕХАНИКАЛЫҚ САРҒАЮ ОПЕРАЦИЯСЫ КЕЗІНДЕ КОАГУЛОПАТИЯЛЫҚ ҚАН КЕТУДІҢ АЛДЫН АЛУ ӘДІСІ
ОПТИМИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АУТОДЕРМОПЛАСТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГРАНУЛИРУЮЩИХ ГНОЙНЫХ РАН
BASICS OF REHABILITATION OF CHILDREN AFTER OPERATIONS ON THE COLON AND ANORECTAL AREA
HEALTH INDICATORS OF FIRST-YEAR-OF-LIFE CHILDREN IN THE REPUBLIC OF KAZAKHSTAN FOR 2013-2022
ОЦЕНКА УДОВЛЕТВОРЕННОСТИ ТРУДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬЮ ВРАЧЕЙ АНЕСТЕЗИОЛОГОВ-РЕАНИМАТОЛОГОВ ГОРОДА АСТАНА