ПАТОГЕННЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНЕ HRYR2 У КАЗАХСТАНСКИХ ПАЦИЕНТОВ С ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ТАХИКАРДИЕЙ
Введение. Желудочковая тахикардия (ЖТ) является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, что приводит к внезапной сердечной смерти и делает это серьезной проблемой общественного здравоохранения. В настоящее время выявлены ассоциации ЖТ с мутациями в гене hRYR2, участвующим в процессе высвобождения кальция в кардиомиоцитах. В связи с этим представляет несомненный интерес изучение вклада генетических вариаций гена hRYR2 в формировании предрасположенности к ЖТ среди населения Казахстана. Цель исследования: изучить мутации в гене hRYR2 у пациентов с желудочковой тахикардией и членов их семей. Материалы и методы. Когортное исследование. Проведен скрининг генетических вариантов гена hRYR2 у 35 пациентов ЖТ, из них 2 с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией (КПТЖ) и 33 пациентов с идиопатической ЖТ. При обнаружении мутаций генетический анализ был проведен и для родственников пациента, у которых были выявлены мутации. Целевые области гена hRYR2, в том числе наиболее важные 45 экзонов, амплифицировали с помощью ПЦР и непосредственно секвенировали на генетическом анализаторе DNA analyser 3730xL. Анализ даннызх проводился с использование программ SeqScape 2.7, SeqAnalysis 2.5 и др. Проводились исследования генетических вариантов, частоты аллелей. Частоты аллелей и генотипов сравнивались между пациентами, их родственниками и группой контроля. Применяли in silico модели для предсказания клинической значимости генетического варианта. Результаты. Выявлены новые мутации у пациента с КПЖТ (c.A13892T; p.D4631V) и у одного пациента с ЖТ (c.G5428C; p.V1810L). Оба варианта находятся в филогенетически консервативных регионах гена hRYR2 и являются клинически значимыми, патологическими. Также у одного пациента с ЖТ была обнаружена мутация c.C7511T (p.T2504M), ранее ассоциированная с аритмогенной дисплазией правого желудочка (АДПЖ). Данный вариант находится в филогенетически консервативном регионе гена hRYR2 и является также патологическим (балл по MutationTаster D (0.99) и по PolyPhenII D (0.99)). Выводы. Скрининг мутаций в гене сердечного рецептора рианодина типа 2 hRYR2 у пациентов с ЖТ выявил клинически значимые мутации, что позволило скорректировать тактику лечения данных пациентов, и предложить скрининг данных вариантов у ближайших родственников. Данное исследование будет полезно для казахстанских пациентов с желудочковыми нарушениями ритма в оценке необходимости генетического скрининга и надежной генетической консультации для прогнозирования и профилактики внезапной сердечной смерти и дифференциальной диагностики аритмии.
Жаннур М. Абилова¹, https://orcid.org/0000-0001-9671-4574 Кристиан Гули², Махаббат С. Бекбосынова³, Айнур Ж. Ахметова¹, http:// orcid.org/0000-0002-5557-3338 Сауле Е. Рахимова¹, https://orcid.org/0000-0002-8245-2400 Айнур Р. Акильжанова¹, http://orcid.org/0000-0001-6161-8355 1 Центр наук о жизни, National Laboratory Astana, Назарбаев университет, г. Нур-Султан, Республика Казахстан; ² Центр медицинских исследований, Медицинский университет г. Грац, г. Грац, Австрия; ³ Национальный научный кардиохирургический центр, г. Нур-Султан, Республика Казахстан.
1. Konysbaeva K.K.. Khabieva T.Kh., Uteuliev E.S., Myrzagulova A.O., Tekebaeva L.A., Baygunov M.A., Atarbaeva V.Sh., Saktapov A.K., Isk N.N. Rasprostranennost'' bolezney sistemy krovoobrashcheniya po gorodu Almaty [The prevalence of diseases of the circulatory system in the city of Almaty] // Meditsina [Medicine]. (Almaty). 2017. No. 12 (186). pp. 15-19 [in Russian] 2. Aronow W.S., Ahn C., Mercando A.D., Epstein S., Kronzon I. Prevalence and association of ventricular tachycardia and complex ventricular arrhythmias with new coronary events in older men and women with and without cardiovascular disease // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2002. Vol. 57. P. 78–80. 3. Adzhubei I., Jordan D., and Sunyaev Sh. Predicting Functional Effect of Human Missense Mutations Using PolyPhen-2 // Curr Protoc Hum Genet. 2013 January ; 0 7: Unit7.20. doi:10.1002/0471142905.hg0720s76. 4. Adzhubei I., Schmidt S., Peshkin L., Ramensky V., Gerasimova A., Bork P., Kondrashov A., Sunyaev Sh. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat Methods. 2010 Apr; 7(4): 248–249.doi: 10.1038/nmeth0410-248 5. Bhuiyan Z.A. Hamdan M.A., Shamsi E.T., Postma A.V., Mannens M.M., Wilde A.A., Al-Gazali L. A novel early onset lethal form of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia maps to chromosome 7p14-p22 // J Cardiovasc Electrophysiol. 2007. Vol. 18(10). P. 1060-6 6. Huang L., Liu C, Tang S, Su T, Cheng J. Postmortem genetic screening of SNPs in RyR2 gene in sudden unexplained nocturnal death syndrome in the southern Chinese Han population // Forensic science international. - 2014. Vol. 235. P. 14-8. 7. Jones P.P., Jiang D., Bolstad J., Hunt D.J., Zhang L., Demaurex N., Chen S.R. Endoplasmic reticulum Ca2 measurements reveal that the cardiac ryanodine receptor mutations linked to cardiac arrhythmia and sudden death alter the threshold for store-overload-induced Ca2 release // Biochem. 2008. Vol. 412. P. 171–8 8. Keating M.T., Keating M.T., Sanguinetti M.C. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias // Cell. 2001. Vol. 104. P. 569–580. 9. Laitinen P.J., Brown K.M., Piippo K. et al. Mutations of the cardiac ryanodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 485–490 10. Marks A.R. Ryanodine receptors/calcium release channels in heart failure and sudden cardiac death // Journal of molecular and cellular cardiology. 2001. Vol. 33(4). P. 615-24. 11. Martin C.A., Martin C.A., Huang C.L., Matthews G.D. Recent developments in the management of patients at risk for sudden cardiac death // Postgraduate Medicine. 2011. No. 123(2). P. 84–94. 12. Medeiros-Domingo A., Bhuiyan Z.A., Tester D.J., Hofman N., Bikker H., van Tintelen J.P., Mannens M. M., Wilde A.A., Ackerman M.J. The RYR2-encoded ryanodine receptor/calcium release channel in patients diagnosed previously with either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia or genotype negative, exercise-induced long QT syndrome: a comprehensive open reading frame mutational analysis // Journal of the American College of Cardiology. 2009. Vol. 54(22). P. 2065-74. 13. More D., O’Brien K., Shaw J. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia in the elderly // Pacing Clin. Electrophysiol. 2002. Vol. 25. P. 1266–1269. 14. Ohno S., Hasegawa K., Horie M. Gender Differences in the Inheritance Mode of RYR2 Mutations in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Patients // PLoS ONE. 2015. Vol. 10(6): p. e0131517. 15. Priori S.G. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarct // Italian heart journal. Supplement : official journal of the Italian Federation of Cardiology. 2001. Vol. 2(11). P. 1248-9. 16. Priori S.G., Chen S.R. Inherited dysfunction of sarcoplasmic reticulum Ca2+ handling and arrhythmogenesis // Circulation research. 2011. Vol. 108(7). - P. 871-83. 17. Priori S.G., Napolitano C., Memmi M., Colombi B., Drago F., et al. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 69–74 18. Puranik R., Chow C.K., Duflou J.A., Kilborn M.J., McGuire M.A. Sudden death in the young // Heart Rhythm. 2005. Vol. 2. P. 1277–1282. 19. Schwarz J.M., Cooper D.N., Schuelke M., et al.: Mutationtaster 2: mutation prediction for the deep-sequencing age. Nat Methods. 2014; 11(4): 361–2. 20. Schwarz J.M., Rödelsperger C., Schuelke M., et al.: Mutation Taster evaluates disease causing potential of sequence alterations. Nat Methods. 2010; 7(8): 575–6. 21. Sherry S.T. Ward M.H., Kholodov M., Baker J., Phan L., Smigielski E.M., Sirotkin K. dbSNP: the NCBI database of genetic variation // Nucleic Acids Res. 2001 Jan 1; 29(1): 308–311. doi: 10.1093/nar/29.1.308 22. Stenson P., Mort M., Ball E., Evans K., Hayden M., Heywood S., Hussain M., Phillips A.,Cooper D. The Human Gene Mutation Database: towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies // Hum Genet. 2017; 136(6): 665–677.doi: 10.1007/s00439-017-1779-6 23. Sumitomo N., Harada K., Nagashima M., Yasuda T., Nakamura Y., Aragaki Y., Saito A., Kurosaki K., Jouo K., Koujiro M., Konishi S., Matsuoka S., Oono T., Hayakawa S., Miura M., Ushinohama H., Shibata T., Niimura I. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death // Heart. 2003. Vol. 89(1). P. 66-70. 24. Sumitomo N. Current topics in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Journal of arrhythmia. 2016. Vol. 32(5). P. 344-351. 25. Thiene G., Corrado D., Basso C. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia // Orphanet J. Rare Dis. 2007. No. 2. P. 45 26. Tester D.J., Spoon D.B., Valdivia H.H., Makielski J.C., Ackerman M.J. et al. Targeted mutational analysis of the RyR2-encoded cardiac ryanodine receptor in sudden unexplained death: a molecular autopsy of 49 medical examiner/coroner's cases // Mayo Clinic proceedings. - 2004. Vol. 79(11). P. 1380-4. 27. Tiso N., Stephan D.A., Nava A., Bagattin A., Devaney J.M., Stanchi F., Larderet G., Brahmbhatt B., Brown K., Bauce B., Muriago M., Basso C., Thiene G., Danieli G.A., Rampazzo A. Identification of mutations in the cardiac ryanodine receptor gene in families affected with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 2 (ARVD2) // Hum Mol Genet. 2001. Vol. 10. P. 189–194
Количество просмотров: 526

Ключевые слова:

Библиографическая ссылка

Абилова Ж.М., Гули К., Бекбосынова М.С., Ахметова А.Ж., Рахимова С.Е., Акильжанова А.Р. Патогенные мутации в гене hRYR2 у казахстанских пациентов с желудочковой тахикардией // Наука и Здравоохранение. 2020. 4 (Т.22). С. 60-70. doi 10.34689/SH.2020.22.4.06

Авторизируйтесь для отправки комментариев