ГЕНДІК-ИНЖЕНЕРЛІК БИОЛОГИЯЛЫҚ ТЕРАПИЯНЫҢ ЖӘНЕ ҚАБЫНУҒА ҚАРСЫ ЦИТОКИНДЕРДІҢ КОРОНАВИРУСТЫҚ ИНФЕКЦИЯНЫҢ (COVID-19) ПАТОГЕНЕЗ МЕХАНИЗМДЕРІНДЕГІ РӨЛІ
Өзектілігі. Коронавирустық инфекцияның патогенетикалық механизмдерінің аутоиммунды процестерге ұқсастығы гендік-инженерлік биологиялық препараттарды (ГИБП) COVID-19 терапиясында кеңінен қолдануға әкелді. Шолу жаңа коронавирустық инфекцияны (COVID-19) емдеуде гендік-инженерлік биологиялық препараттарды (ГИБП) қолдану мәселесіне бағытталған. Қабынуға қарсы цитокиндердің рөлі туралы заманауи білім ұсынылған: интерлейкиндер (ИЛ)1,6 және коронавирустық инфекцияның патогенез механизмдеріндегі ісік некрозының факторы-α (ІНФ-α) тежегіштері. Соңғы зерттеулердің деректері негізінде әр түрлі ауырлық дәрежесіндегі COVID-19 емдеуде гендік-инженерлік биологиялық терапия (ГИБТ) препараттарын қолдану нәтижелері мен қолдану ерекшеліктері қарастырылған. Гендік инженерияның COVID-19 терапиясы үшін "қайта орналастырылған" препараттарды енгізу қорытындылары талданды, пандемия кезеңінде, оның ішінде жүргізілген клиникалық зерттеулерде оларды тағайындаудың практикалық тәжірибесі көрсетілді.
Зерттеу мақсаты: әртүрлі ауырлықтағы коронавирустық инфекцияны емдеуде гендік инженерия препараттарын халықаралық қолдану тәжірибесіне қатысты әдебиеттерге анализ жасау.
Іздестіру стратегиясы: әдебиеттерді іздеу соңғы 3 жылдағы PubMed, GoogleScholar және Medline дерекқорларының көмегімен жүзеге асырылды. Сондай-ақ 1996, 2001 және 2009 жылдардағы бірнеше тұжырымдамалық ақпарат көздері енгізілді. Қосу критерийлері рандомизацияланған және когорттық зерттеулер туралы есептер, мета-талдаулар, жүйелі шолулар, ашық қол жетімді және статистикалық расталған қорытындыларды қамтитын ағылшын және орыс тілдеріндегі түпнұсқа толық мәтінді мақалалар болды. Шығару критерийлері: қысқаша есептер, газет мақалалары және жеке хабарламалар.
Нәтижесі: біздің шолуымыздың нәтижелері бойынша көптеген зерттеулер интерлейкин (IL)6, IL8, IL10, IL2R, α ісік некрозының факторы (TNF-α) және COVID-19 инфекциялық процесінің ауырлығы сияқты қабынуға қарсы маркерлер деңгейінің жоғарылауы арасындағы корреляциялық байланысты көрсетеді. Пандемиямен күресте ГИБТ әсерінің әртүрлі механизмі препараттарын кеңінен қолданғанына қарамастан, ил 6 блокаторларының препараттары ең жоғары тиімділікті көрсетті.
Кристина С. Руцкая-Морошан1, Сауле Т. Әбішева1,
Татьяна В. Винник1,2, Бақыт А. Аубакирова3,
Aйгерiм Т. Айтказина3, Aнилим Б. Әбішева4, Павел И. Ребриков1
1 КеАҚ «Астана медицина университеті», Астана қ., Қазақстан Республикасы;
2 Ариэль Университеті, Ариэль қ., Израиль;
3Көпбейінді калалық аурухана №2, Астана қ., Қазақстан Республикасы;
4 № 9 қалалық емхана ШЖҚ МКК, Астана қ., Қазақстан Республикасы.
1 Аронова Е.С., Белов Б.С. Перспективы применения ингибиторов фактора некроза опухоли α у больных COVID-19 // Современная ревматология. 2021. №15(2). С. 89-93. doi.org/10.14412/1996-7012-2021-2-89-93
2. Белобородова Н.В., Зуев Е.В., Замятин М.Н., Гусаров В.Г. Этиотропная терапия COVID-19: критический анализ и перспективы // Общая реаниматология. 2020. №16(6). С. 65-90. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2020-4-0-1
3. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды // Научно-практическая ревматология. 2017. №55(6). С.590-599. doi.org/10.14412/1995-4484-2017-590-599.
4. Руцкая-Морошан К.С., Абишева С.Т., Лила А.М. Общность патогенетических аспектов, аутоиммунитета и фармакотерапии при коронавирусной инфекции (COVID-19) и иммуновоспалительных ревматических заболеваниях // Современная ревматология. 2022. № 16(5). С.82-87. doi.org/10.14412/1996-7012-2022-5-82-87
5. Aziz M., Fatima R., Assaly R. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: A meta-analysis // J Med Virol. 2020. №92(11): 2283–2285. doi: 10.1002/jmv.25948.
6. Bamias G., Kokkotis G., Christidou A., Christodoulou D.K. et al. The natural history of COVID-19 in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide study by the Hellenic Society for the study of IBD // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021. №33(1S Suppl 1): 810-817. doi: 10.1097/MEG.0000000000002267.
7. Bartoletti M., Azap O., Barac A., Bussini L. et al. ESCMID COVID-19 living guidelines: drug treatment and clinical management // Clin Microbiol Infect. 2022. №28(2): р. 222-238. doi: 10.1016/j.cmi.2021.11.007
8. Brito C.A., Paiva J.G., Pimentel F.N., Guimarães R.S., Moreira M.R. COVID-19 in patients with rheumatological diseases treated with anti-TNF // Ann Rheum Dis. 2021. №80: e62. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218171
9. Cappello M., Busacca A., Guida L. The course of COVID-19 in inflammatory Bowel disease: protective role of TNF antagonists // Gastroenterology. 2021. №160: 1885-1886. doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.087
10. Chamlagain R., Shah S., Sharma Paudel B. et al. Efficacy and Safety of Sarilumab in COVID-19: A Systematic Review // Interdiscip Perspect Infect Dis. 2021. eCollection 2021: 8903435.
11. Chen L., Liu H.G., Liu W., Liu J. et al. Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia // Zhonghua Jie. 2020. №6; 43(0):E005. doi:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0005
12. Croft M. The role of TNF superfamily members in T-cell function and diseases // Nature Rev Immunol. 2009. Vol. 271№9: 85-89 doi: 10.1038/nri2526
13. Del Valle D.M., Kim-Schulze S., Huang H.H., Beckmann N.D., Nirenberg S., Wang B. et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival // Nat Med. 2020. № 26: 1636–1643. doi: 10.1038/s41591-020-1051-9.
14. Della-Torre E., Campochiaro C. et al. Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 with Pneumonia systemic hyperinflammation: an open-label cohort study// Ann Rheum Dis. 2020. № 79(10): 1277-1285. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218122
15. Effectiveness of tocilizumab, sarilumab, and anakinra for critically ill patients with COVID-19. The REMAP-CAP COVID-19 Immune Modulation Therapy Domain Randomized Clinical Trial // Preprint at medRxiv. 2021. 21259133. doi.org/10.1101/2021.06.18.21259133
16. Fajgenbaum D.C., June C.H. Cytokine storm // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383 №23: 2255–2273. doi:10.1056/NEJMra2026131
17. Fakharian A., Barati S., Mirenayat M., Rezaei M. et al. Evaluation of adalimumab effects in managing severe cases of COVID-19: A randomized controlled trial // Int Immunopharmacol. 2021. № 99: 10796. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107961.
18. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned // Annu Rev Immunol. 2001. Vol. 163 №19:96-104 doi: 0.1146/annurev.immunol.19.1.163.
19. Fisher B.A., Veenith T., Slade D. et al. Namilumab or infliximab compared with standard of care in hospitalised patients with COVID-19 (CATALYST): a randomised, multicentre, multi-arm, multistage, open-label, adaptive, phase 2, proof-of-concept trial // Lancet Respir Med. 2022. №10(3): 255-266. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00460-4.
20. Fragoulis G.E., Evangelatos G., Arida A. et al. Treatment adherence of patients with systemic rheumatic diseases in COVID-19 pandemic // Ann Rheum Dis. 2021. №80,4: 60-67 doi.org/10.1136/ annrheumdis- 2020- 217935
21. Gao Y., Li T., Han M., Li X., Wu D., Xu Y. et al. Diagnostic utility of clinical laboratory data determinations for patients with the severe COVID-19 // J Med Virol. 2020. №92(7): 791-796. doi:10.1002/jmv.25770
22. Garcia P.D.W., Fumeaux T., Guerci P. et al., Prognostic factors associated with mortality risk and disease progression in 639 critically ill patients with COVID-19 in Europe: initial report of the international RISC-19-ICU prospective observational cohort // E. Clin. Med. 2020. №25: 100449. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100449
23. Gianfrancesco M., Hyrich K.L., Al-Adely S., Carmona L. et al. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry // Ann Rheum Dis.2020. № 79: р 859–866. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217871
24. Giamarellos-Bourboulis E.J., Netea M.G., Rovina N., Akinosoglou K., Antoniadou A., Antonakos N. et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure // Cell Host Microbe. 2020. №27: 992–1000. doi: 10.1016/j.chom.2020.04.009
25. Gritti G., Raimondi F., Ripamonti D. et al. Use of siltuximab in patients with COVID-19 pneumonia requiring ventilatory support // Leukemia. 2021. Vol. 35: 2710–2714. doi: 20048561v1
26. Guo Y., Hu K., Li Y., Lu C., Ling K., Cai C., Wang W., Ye D. Targeting TNF-α for COVID-19: Recent Advanced and Controversies // Front Public Health. 2022. №10: 833967. doi: 10.3389/fpubh.2022.833967
27. Herold T., Jurinovic V., Arnreich C. et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19// J Allergy Clin Immunol. 2020. №146(1):128–136. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.008.
28. Keewan E., Beg S., Naser S.A. Anti-TNF-alpha agents modulate SARS-CoV-2 receptors and increase the risk of infection through notch-1 signaling // Front Immunol 2021. №12:641295. doi.org/ 10. 3389/ fimmu. 2021. 641295
29. Ko H.K., Yu W.K., Pan S.W. et al. Consensus statement and recommendations on the treatment of COVID-19 // J Chin Med Assoc. 2022. 85(1): 5-17. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000617.
30. Koh D.H., Choi M., Ryoo S., Huh K. et al. Clinical efficacy and safety of interleukin-6 receptor antagonists (tocilizumab and sarilumab) in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Emerg Microbes Infect. 2022. №11(1): 1154-1165. doi: 10.1080/22221751.2022.2059405.
31. Kridin K., Schonmann Y., Damiani G. et al. Tumor necrosis factor inhibitors are associated with a decreased risk of COVID-19-associated hospitalization in patients with psoriasis-A population-based cohort study // Dermatol Ther. 2021. №34: e15003. doi. org/ 10. 1111/ dth. 15003
32. Kyriazopoulou E. et al. An open label trial of anakinra to prevent respiratory failure in COVID-19 // eLife. 2021. vol. 10: 66125. doi:10.7554/eLife.66125
33. Lee J.S., Park S., Jeong H.W., et al. Immunophenotyping of COVID19 and influenza highlights the role of type I interferons in development of severe COVID19 // Sci Immunol. 2020. Vol. 10 №5(49): 554. doi: 10.1126/sciimmunol.abd1554.
34. Lai W.Y., Wang J.W., Huang B.T., Lin E.P., Yang P.C. A Novel TNF-α-Targeting Aptamer for TNF-α-Mediated Acute Lung Injury and Acute Liver Failure // Theranostics. 2019. Vol. 28 № 9: 1741-1751. doi: 10.7150/thno.30972.
35. Landi L., Ravaglia C., Russo E., Cataleta P., et al. Blockage of interleukin-1β with canakinumab in patients with Covid-19// Sci Rep. 2020. №10(1): 217. doi: 10.1038/s41598-020-78492-y.
36. Lau S., Lau C., Chan K.H. et al. Delayed induction of proinflammatory cytokines and suppression of innate antiviral response by the novel Middle East respiratory syndrome coronavirus: implications for pathogenesis and treatment // J Gen Virol. 2013. №94 (12): 2679-2690. doi: 10.1099/vir.0.055533-0.
37. Maude S.L., Barrett D., Teachey D.T. Managing cytokine release syndrome associated with novel T cell-engaging therapies // Cancer J. 2014. №20(2): 119-122. doi: 10.1097/PPO.0000000000000035.
38. Minozzi S., Bonovas S., Lytras T., Pecoraro V., et al. Risk of infections using anti-TNF agents in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: a systematic review and meta-analysis // Expert Opin Drug Saf. 2016. №15: 11-15. doi: 10.1080/14740338.2016.1240783.
39. Mikuls T.R., Johnson S.R., Fraenkel L., Arasaratnam R.J. et al. American College of rheumatology guidance for the management of adult patients with rheumatic disease during the COVID-19 pandemic // Arthritis Rheumatol. 2020. №72: 1241–1251. doi: 10.1002/art.41437
40. Mulchandani R., Lyngdoh T., Kakkar A.K. Deciphering the COVID-19 cytokine storm: systematic review and meta-analysis // Eur J Clin Invest. 2021. №5: 1-21. doi:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0005
41. Narain Sonali et al. Comparative Survival Analysis of Immunomodulatory Therapy for Coronavirus Disease 2019 Cytokine Storm // Chest. 2021. Vol. 159(3): 933-948. doi.org/10.1016/j.chest.2020.09.275
42. National Institute of Health. Treatment guidelines for COVID. National Institute of Health. 2022. Available at: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov.
43. Nikanjam M., Yang J., Capparelli E. Population pharmacokinetics of Siltuximab: impact of disease state // Cancer Chemother Pharmacol. 2019. №84(5): 993-1001. doi: 10.1007/s00280-019-03939-7.
44. O'Halloran J., Kedar E., Anstrom K.J., McCarthy M.W. et al. Infliximab for Treatment of Adults Hospitalized with Moderate or Severe Covid-19 // medRxiv [Preprint]. 2022. 09.22.22280245. doi: 10.1101/2022.09.22.22280245.
45. Peng J., Fu M., Mei H., Zheng H. et al. Efficacy and secondary infection risk of tocilizumab, sarilumab and anakinra in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis // Rev Med Virol. 2022. №32(3): e2295. doi: 10.1002/rmv.2295.
46. Potere N., Batticciotto A., Vecchié A., Porreca E. et al. The role of IL-6 and IL-6 blockade in COVID-19 // Expert Rev Clin Immunol. 2021. №17(6): 601-618. doi: 10.1080/1744666X.2021.1919086.
47. Pan H., Peto R., Henao-Restrepo A.M., Preziosi M.P., Sathiyamoorthy V. et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results // N Engl J Med. 2021. №11 (6): 497-511. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2023184
48. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial // Lancet. 2021. Vol. 397: 1637–1645. doi: 10.1080/22221751.2022.2059405.
49. Rezaei Tolzali M.M., Noori M., Shokri P., Rahmani S., Khanzadeh S. et al. Efficacy of tocilizumab in the treatment of COVID-19: An umbrella review // Rev Med Virol. 2022. №32(6): e2388. doi: 10.1002/rmv.2388.
50. Rivera-Rodriguez L., Pardo-Díaz E., Moreno-Espinosa S., Scheffler-Mendoza S. et al. Use of infliximab in the treatment of macrophage activation syndrome complicating Kawasaki disease // J Pediatr Hematol Oncol. 2021. № 43: 448–451. doi: 10.1097/MPH.0000000000001756
51. Rovina N., Akinosoglou K., Eugen-Olsen J., Hayek S., Reiser J., Giamarellos-Bourboulis E.J. Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) as an early predictor of severe respiratory failure in patients with COVID-19 pneumonia // Crit Care. 2020. Vol. 24(1): 187. doi: 10.1186/s13054-020-02897-4.
52. Sarzi-Puttini P., Giorgi V., Sirotti S. et al. COVID-19, cytokines and immunosuppression: what can we learn from severe acute respiratory syndrome? // Clin Exp Rheumatol. 2021. №38(2): 337-342. doi: 10.55563/clinexprheumatol/xcdary.
53. Shakoory B., Carcillo J.A., Chatham W.W., Amdur R.L. et al. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial // Crit Care Med. 2016. №44(2): 275-281. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402.
54. Sims J.E., Smith D.E. The IL-1 family: regulators of immunity // Nat Rev Immunol. 2010. №10(2): 89-102. doi: 10.1038/nri2691
55. Tharaux P.L. et al. Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial // Lancet Respir. Med. 2021. №9: 295–304. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30556-7.
56. Ungaro R.C., Brenner E.J., Agrawal M. et al. Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion for Inflammatory Bowel Disease (SECURE-IBD) Research Group. Impact of Medications on COVID-19 Outcomes in Inflammatory Bowel Disease: Analysis of More Than 6000 Patients From an International Registry // Gastroenterology. 2022. №162(1): 316-319 doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.011.
57. WHO coronavirus (COVID-19) dashboard WHO coronavirus (COVID-19) dashboard with vaccination data https://covid19.who.int. (Accepted: 25.10.2022)
58. Van de Veerdonk Ye.Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19 // J Infect. 2020. №80(6):607-613. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.037. Epub 2020 Apr 10.
59. Wang Q., Liu J., Shao R. et al. Risk and clinical outcomes of COVID-19 in patients with rheumatic diseases compared wit h the general population: a systematic review and metaanalysis // Rheumatol Int. 2021. №41: 851–861. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00296- 021- 04803-9
60. Wendling D., Prati C. Paradoxical effects of anti-TNF-a agents in inflammatory diseases // Expert Rev Clin Immunol. 2014. №10: 159–169. doi: 10.1586/1744666X.2014.866038
61. Xu X., Han M., Li T. et al. Effective treatment of COVID-19 patients with tocilizumab // Proc Natl Acad Sci USA. 2020. №117(20): 10970-10975. doi:10.1073/pnas.2005615117
62. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome // Lancet Respir Med. 2020. №8(4): 420–427. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076
63. Yang Y., Shen C., Li J., Yuan J., Yang M., Wang F., et al. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome // medRxiv. 2020. №3(2). doi: 10.1101/2020.03.02.20029975
64. Zinkernagel R.M. Immunology taught by viruses // Science. 1996. №271: 173-178. doi: 10.1126/science.271.5246.173
References: [1-4]
1. Aronova E.S., Belov B.S. Perspektivy primeneniya ingibitorov faktora nekroza opukholi α u bol'nykh COVID-19 [The Prospects of tumor necrosis factor α inhibitors use in patients with COVID-19]. Sovremennaya revmatologiya [Modern Rheumatology Journal]. 2021. №15(2): 89-93. [In Russian]
2. Beloborodova N.V., Zuev E.V., Zamyatin M.N., Gusarov V.G. Etiotropnaya terapiya COVID-19: kriticheskii analiz i perspektivy [Causal Therapy of COVID-19: Critical Review and Prospects]. Obshchaya reanimatologiya [General Reanimatology]. 2020. №16(6): 65-90. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2020-4-0-1 (Accepted: 16.06.2020) [in Russian]
3. Nasonov E.L., Lila A.M. Ingibitsiya interleikina 6 pri immunovospalitel'nykh revmaticheskikh zabolevaniyakh: dostizheniya, perspektivy i nadezhdy [Inhibition of interleukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: achievements, prospects, and hopes]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Rheumatology Science and Practice]. 2017. №55(6): 590-599 [In Russian].
4. Rutskaya-Moroshan K.S., Abisheva S.T., Lila A.M. Obshchnost' patogeneticheskikh aspektov, autoimmuniteta i farmakoterapii pri koronavirusnoi infektsii (COVID-19) i immunovospalitel'nykh revmaticheskikh zabolevaniyakh [Shared features of pathogenetic aspects, autoimmunity and pharmacotherapy in coronavirus infection (COVID-19) and immunoinflammatory rheumatic diseases]. Sovremennaya revmatologiya [Modern Rheumatology Journal]. 2022. №16(5): 82-87. [in Russian].
Көрген адамдардың саны: 78
Мақалалар санаты:
COVID-19-өзекті тақырып
Библиографиялық сілтемелер
Руцкая-Морошан К.С., Әбішева С.Т., Винник Т.В., Аубакирова Б.А., Айтказина А.Т., Әбішева А.Б., Ребриков П.И. Гендік-инженерлік биологиялық терапияның және қабынуға қарсы цитокиндердің коронавирустық инфекцияның (COVID-19) патогенез механизмдеріндегі рөлі // Ғылым және Денсаулық сақтау. 2023. 4 (Т.25). Б.13-23. doi 10.34689/SH.2023.25.4.002Ұқсас жариялымдар:
COVID-19 КОРОНАВИРУСТЫҚ ИНФЕКЦИЯСЫНЫҢ ПАНДЕМИЯСЫ КЕЗІНДЕГІ АРТЕРИЯЛЫҚ ГИПЕРТЕНЗИЯ АҒЫМЫ МЕН СЕМІЗДІКТІҢ ЕРЕКШЕЛІКТЕРІ. ӘДЕБИ ШОЛУ
КОРОНАВИРУСТЫҚ ИНФЕКЦИЯНЫҢ САЛДАРЫ: КОВИДТАН КЕЙІНГІ СИНДРОМЫ ЖӘНЕ ОНЫҢ ПСИХИКАЛЫҚ КӨРІНІСТЕРІ. ӘДЕБИЕТТІК ШОЛУ.
COVID-19 ПАНДЕМИЯСЫМЕН КҮРЕСУДЕ ЖАСАНДЫ ИНТЕЛЛЕКТТІ ҚОЛДАНУ: ҚАЗІРГІ ТЕНДЕНЦИЯЛАР МЕН ПЕРСПЕКТИВАЛАР. ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
SARS-COV-2-МЕН БАЙЛАНЫСТЫ КӨП ЖҮЙЕЛІ ҚАБЫНУ СИНДРОМЫ БАР БАЛАЛАРДЫҢ ИММУНОЛОГИЯЛЫҚ ӨЗГЕРІСТЕРІ
COVID-19 ДӘУІРІНДЕГІ ЕРЕСЕКТЕРДЕГІ ЖРВИ-ДІҢ АУЫР ФОРМАСЫНДА ЭНИСАМИЯ ЙОДИД ПРЕПАРАТЫНЫҢ ВИРУСҚА ҚАРСЫ ТИІМДІЛІГІ